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2细胞的命运决定_图文

2细胞的命运决定_图文

细胞命运的决定

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动物有机体是由分化细胞(specialized cell)组成 分化细胞不仅形态多样,而且功能各异

第二节 胚胎细胞发育命运的决定
Fate of cells: 指正常发育情况下细胞将发育的方向,这种方向可

因条件的改变而改变

定型 (commitment): 细胞在分化之前,会发生一些隐蔽的变化, 使细胞命运朝特定方向发展。 -- 特化(specification) -- 决定(determination)

自主特化 特化(早期) 定两个阶段 型
过 程

有条件特化
合胞体特化

决定(后期)

? 当一个细胞或者组织放在中性环境 (neutral

environment)如培养皿中可以自主分化时,可
以说这个细胞或组织已经特化。 They develop according to normal fate.

? 当一个细胞或组织放在胚胎另一个部位可以自主
分化时,可以说这个细胞或组织已经决定。细胞

特性发生了不可逆的改变,发育潜力已经单一化。

Cell fate: specification and determination

Cell fate: specification and determination
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已特化的细胞或组织的发育命运是可逆的 。如果把已特 化的细胞或组织移植到胚胎不同的部位,它就会分化成 不同的组织。 已决定的细胞或组织的发育命运是不可逆的。
在细胞发育过程中,定型和分化是两个相互关连的过程。 在胚胎早期发育过程中,某一组织或器官的细胞必需先 定型,然后才能向预定的方向发育,也就是分化,形成 相应的组织或器官。定型之后,分化方向变得不可逆转。

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早期胚胎中,卵裂球的发育命运没有决定 (determination)。随着胚胎的发育,不同卵

裂球受本身内在因素及环境条件的影响,其发
育命运被确定下来,分化为内胚层、中胚层或

外胚层细胞。

细胞发育命运的决定是一个渐进的过程

两栖动物眼区细胞的潜能随发育时期的不同而改变 原肠胚中眼区将 发育为眼睛。 将原肠胚中眼区 细胞移植到神经 胚的躯干区,它 们将按新部位的 命运发育为体节 和脊索。 将神经胚中眼区 细胞移植到神经 胚的躯干区,它 们仍将发育为类 似于眼的结构。

胚胎发育早期,细胞的发育潜力更大!

细胞命运的定型的作用方式
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胞质隔离 (cytoplasmic segregation):卵裂时,受精卵内特定的细 胞质分离到特定的分裂球中,裂球中所含有的特定胞质决定它发育成 哪一类细胞,细胞命运的决定与临近的细胞无关。 自主特化(autonomous specification)。以细胞自主特化为特点 的胚胎发育模式称为镶嵌型发育 (mosaic development),或自主性 发育,整体胚胎好像是自我分化的各部分的总和。无脊椎动物为主。

Weismann理论的核心强调早期的卵裂必须为不 对称卵裂。卵裂结果产生的子细胞彼此之间是完 全不同的。

细胞质中决定因子的定位和细胞不对称分裂使 细胞变得不同
细胞分裂时母细胞中的某些分子不均等地分配到两个子 细胞中,造成子细胞向不同方向分化。

不对称分裂:生成不同的子细胞

细胞质分裂时分配到子 细胞中的细胞质不均一, 在一定程度上决定了细 胞的早期分化。细胞质 中决定细胞命运的特殊 信号物质称为决定子 (determinant)

Cell fate determination

Cytoplasmic localization and asymmetric cell division: result in daughter cells having properties different from each other; chemical differences distributed in the egg in the form of determinants (mRNA or proteins, Xenopus- VegT, vegetal regions of the fertilized egg)

Cell fate determination

Asymmetric division: stem cell: repeated divisionstem cells and differentiate into a variety of cell types; in adult-self renewal; Pluripotent.

海鞘不同区域的卵细胞 质分别与未来胚胎特定 的发育命运相联系。黄 色新月区含有黄色细胞 质,称为肌质 (myoplasm),将来 形成肌细胞。灰色新月 区含有灰色细胞质,将 来形成脊索和神经管。 动物极部分含透明细胞 质,将来形成幼虫表皮。 灰色卵黄区含大量灰色 的卵黄,将来形成幼虫 消化道。

柄海鞘的镶 嵌型发育。
当8细胞期胚 胎中的4对卵 裂球被分离 后,每对卵 裂球只能发 育为部分结 构。

图1-3

挤压实验

B4.1 肌肉 b4.2 无肌肉 将B4.1黄色新月区胞质挤 压入b4.2, b4.2 产生肌 肉 细胞质存在某些形态发生 决定子,能够决定细胞 朝一个方向分化,形成 一定的组织结构。

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海鞘属于典型的镶嵌型发育胚胎。典型的 镶嵌型发育的胚胎还有栉水母 (tenophores)、环节动物(annelids)、线 虫(nematodes)和软体动物(molluscs) 等。另一方面,海胆、两栖类和鱼类等动 物的胚胎属于典型的调整型发育胚胎。在 这些呈典型的调整型发育的动物卵子细胞 质中,也存在着形态发生决定子。 形态发生决定子广泛存在于各种动物的卵 子细胞质中。

胚胎中神经组 织是从动物极前面 一对裂球(a4.2) 和植物极前面一对 裂球(A4.1)产生; 单独培养时,它们 都不能形成神经组 织。 在海鞘这样严 格的镶嵌型发育胚 胎中,也存在裂球 之间相互作用,决 定细胞发育命运的 渐进决定作用。

胞质定域
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形态发生决定子在卵细胞质中呈一定形式分布,受精

时发生运动,被分隔到一定区域,并在卵裂时分配到
特定的裂球中,决定裂球的发育命运。这一现象称为 胞质定域(cytoplasmic localization)。胞质定域 也称为胞质隔离(cytoplasmic segregation)或 胞质区域化(cytoplasmic regionalization)或胞

质重排(cytoplasmic rearrangement)。

海鞘(Phallusia mammillata)受精时胞质定域的分 离

表皮决定子在受精过程中迁移到卵子动物极顶部(apical region),卵裂时进入动物 极裂球中。 内胚层决定子在受精过程中迁移到卵子植物极半球,卵裂时进入植物极裂球中。

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秀丽新小杆线虫胚胎细胞命运主要由卵内细 胞质决定,而不是由邻近细胞间相互作用决 定。其胚胎中发现的SKN-1蛋白质就很可能 是一种“转录因子”样形态发生决定子。

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SKN-1可能通过激活P1裂球及其产生的EMS 和P2两裂球中的某些特定基因,从而决定它 们的发育命运。咽部细胞命运可以通过分离 到这些裂球中的母源性因子(maternal factor)自主决定。

skn-1突变体中肠和咽部的缺陷

形态发生决定子的性质
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形态发生决定子可能是某些特异性蛋白质或

mRNA等生物大分子物质,它们可以激活或抑
制某些基因表达,从而决定细胞的分化方向。
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形态发生决定子的性质和作用方式在海鞘和果
蝇中研究较为深入。

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海鞘胚胎中: 第一类是可以激活某些基因(乙酰胆碱酯酶 基因)转录的物质,因为海鞘胚胎中多数组织 特异性结构的形成都对转录抑制剂敏感; 第二类可能是以mRNA的形式存在于卵内一 定的区域,在卵裂时分布到预定的裂球中。 探讨胚胎的决定状态,应对决定细胞发育命运 的蛋白质或mRNA进行分析鉴别,而不是分析 鉴别细胞分化时产生的特异性蛋白质和mRNA。

果蝇极质
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果蝇生殖质(极质)的组分之一是gcl(germ cellless)基因转录的mRNA。 另一种可能是Nanos蛋白。Nanos mRNA蛋白位于 卵子后端,Nanos蛋白是果蝇形成腹部所必需。缺乏 Nanos蛋白的极细胞不能迁移到生殖腺中,因而不能 发育成生殖细胞。 oskar基因在果蝇极质的形成和装配过程中起着极其 重要的调控作用。Oskar基因将其mRNA定位于胚胎 的后极。 至少有8种母体效应基因(maternal effect gene) 的突变会导致果蝇不能形成极质,不能形成生殖细胞。

A. staufen基因内应在oskar基因之前行使功能,并影 响oskar基因的表达。B. 研究明了的影响果蝇生殖细胞 发生的6种基因的作用顺序。

细胞命运的定型的作用方式
? 胚胎诱导:胚胎发育过程中,相邻细胞或组织之间通过相互作用,决 定其中一方或双方的分化方向。 有条件特化(conditional specification),因为细胞命运取决于与 其临近的细胞或组织。以细胞有条件特化为特点的胚胎发育模式称为 调整型发育(regulative development),或依赖型发育。脊椎动 物为主。

Driesch的海胆胚胎分离发育实验。A,正常长腕幼虫, B,单个胚胎细胞发育而成的长腕幼虫。

海胆的调整型 发育过程中也 存在镶嵌式发 育的成分。

半个8细胞期海胆胚胎的发育。A,沿赤道面将胚胎分 为两半,B,沿动植物极轴将胚胎分为两半。

海胆受精 卵的不对 称性

海胆64细胞期胚胎各 部分细胞的组合发育 (Horstadius, 1939)。
A,正常发育;B,分 离的动物半球的发育; C,动物半球与veg1细 胞的组合发育;D,动 物半球与veg2细胞的 组合发育;E,动物半 球与小卵裂球的组合 发育。 在每一种组合中,都 有细胞相互作用而改 变原定的发育命运的 现象。

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除去海胆64-细胞期胚胎的受精膜,用细玻璃针 把不同的细胞层分开,单独培养或按不同组合方 式把分离的细胞层重组培养。 ? 分离的动物极半球细胞单独培养时形成具有纤 毛的永久囊胚。这样的胚胎称为动物极化胚胎。 ? 当把动物极半球细胞和veg1细胞重组时,发育 形成的幼虫的动物极化程度相对减小;细胞表 面纤毛的发育被抑制,胚胎产生部分消化管。

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当动物极半球细胞和veg2细胞重组时,形成一 个外形正常的长腕幼虫。 小裂球比veg2细胞具有更强的抑制动物极化或 导致植物极化; veg2细胞又比veg1细胞具有更强的植物极化能 力。

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图1.9 Horstadius所示的植物极化梯度

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海胆胚胎中植物极化(抑制动物极化)的能 力是呈梯度分布的,其强度从植物极到动物 极逐渐递减。 海胆胚胎中不仅存在动物极化因子,而且动 物极化因子也呈梯度分布。 分离的an1和an2细胞单独培养时都形成永久 囊胚。但是,当an1细胞和4个小裂球组合时, 可以发育成正常幼虫,而an2细胞只要和2个 裂球组合就能发育成正常幼虫。

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海胆胚胎中植物极化(抑制动物极化)的 能力是呈梯度分布的,其强度从植物极到 动物极逐渐递减。 海胆胚胎中不仅存在动物极化因子,而且 动物极化因子也呈梯度分布。 分离的an1和an2细胞单独培养时都形成永 久囊胚。但是,当an1细胞和4个小裂球组 合时,可以发育成正常幼虫,而an2细胞只 要和2个裂球组合就能发育成正常幼虫。

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一般来说,在多数无脊椎动物胚胎发育过程 中,主要是细胞自主特化在发生作用,细胞 有条件特化次之;而在脊椎动物胚胎发育过 程中则相反,主要是细胞有条件特化在发生 作用,细胞自主特化次之。

Cell fate determination Induction: a signal from one group of cells influences the development of an adjacent group of cells; 细胞间的诱导作用 使得细胞之间互不相同。
Permissive induction: a cell makes only one kind of response to a signal at a given level. Instructive induction: the cell respond differently to different concentrations of the signal.

细胞间的相互诱导
来自外部的信号使一群

细胞中的一个或更多的
成员进入不同的发育 途径。

细胞被导入新的发育途径

诱导作用可使细胞互为不同 信号传导特点
? 传递距离有限 ? 并非所有细胞都能对 某种信号发生反应。 ? 不同类型细胞可对同 跨膜蛋白的 一信号发生不同反应, 直接互作 e.g., 乙酰胆碱使心肌 收缩频率下降,但促使 唾液腺分泌唾液。
扩散性 信号分子 间隙连接

Signal transduction

相邻细胞相互作用决定分化方向

图式建成依赖于细胞对位置信息的译读

法国国旗模式
每个细胞位置信息: ? 获得位置值(positional value),这个值决定它的位置 (两端的边界) ? 细胞译读位置信息

细胞如何知道它们的 positional value? 由形态发生素梯度产生

Morphogen: 某种化学物质 浓度变化影响到图式形成.
The concentration of substance at either end of the gradient must remain different from each other but constant, thus fixing boundary

"French flag" model

Single gradient

形态发生素梯度 Morphogen (诱导相邻细胞发育的信号分子,可 扩散的蛋白质,转录因子) 常在轴一端合成,扩 散,细胞沿轴受到不同的Morphogen的浓度, 从而在不同浓度下诱导不同基因表达图。分泌 成形素的一组特殊细胞称为组织者 (organizer)。

形态发生素梯度
Morphogenetic gradient: 某些因子沿体轴的分布呈 现一个浓度梯度,这些因子在每一局部的水平决定着 这一区域的命运或反应。

Bicoid: the first morphogen

Gene and ? 母体基因沿胚的前后轴形成浓度梯度,决定了胚的前后 位置和头尾区域;控制其它基因的表达: Development

母体基因
间隙基因 成对基因 体节极 性基因 同源异 形基因

Positional information is translated into the activation and repression of target genes

Responses to morphogen gradients:

activation / repression of target genes; cell proliferation and growth; morphogenetic movements

Different targets have different affinities for effectors

位置信息可以产生无数 的模式

旁侧抑制产生间隔模式
Lateral inhibition: mechanism that gives rise to spacing; the differentiating cells secret inhibitory molecule. E.g. a bird’s skin

Lateral inhibition give a spacing pattern

相邻细胞的旁侧抑制使已分化的细胞阻止临近 细胞朝相同方向分化,可避免器官重复发育。
分化细胞 发出更多 抑制信号 周围细胞 分化受到 抑制

Cell fate determination
Embryonic development: 程序是逐步产生(generative), 不是预先 完整描述好的. It is more like the instructions for making a structure by paper folding than a blueprint.

多种途径保障发育的可靠性:如双腿保持同样的
长度
Redundancy(冗余): when there are two or more ways of carrying out a particular process; if one fails for any reason another will still function. Negative feedback: the end product of a process inhibits an earlier stage and thus keeps the levels of product constant.

The complexity of the network of gene activity: robust and relative insensitive to small change

发育命运图
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对每一个卵裂球进行标记,通过追踪不同卵 裂球的发育过程,可在囊胚表面划定不同的 区域,显示每一区域细胞的发育趋向,这样 的分区图称为发育命运图(fate map)。

Fate maps
Blastopore forms at predicted position

Fertilized eggs, marked with nile blue dye
Cells injected at 32 cell stage with fluorescent dextrans, as lineage tracers

Early gastrula, 10 hr

32 cell

blastula

Late gastrula

爪蟾早期胚胎发育命运图的确定。荧光标记的C3裂球在尾芽期胚胎中形成一侧的中 胚层细胞。

爪蟾晚期囊胚的发育 命运图 上:侧面观,外胚层 形成上皮和神经系统, 沿着背腹轴的带状区 域为中胚层,由它形 成脊索、体节、心脏、 肾和血液。爪蟾中胚 层表面还覆盖有一薄 层外胚层。

下:囊胚背面观

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命运图并不是表示早期胚胎中各区域的细 胞发育命运已经确定了,它在很大程度上 反映的是胚胎在继续发育过程各区域细胞 的运动趋势,并不是细胞的分化情况。 特化图(specification map)却可以在一 定程度上反映出细胞的分化情况。特化图 是将囊胚切成小块,每小块分别在简单培 养基中培养,观察它们形成哪一种组织。 特化图与命运图之间有很大程度的相似性, 但在外胚层和中胚层存在很大的差别。

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爪蟾晚期 囊胚的特 化图 外胚层区 细胞还没 有分化为 预定神经 细胞,中 胚层区细 胞还没有 分化为预 定肌肉细 胞。

爪蟾囊胚命运图和特化图的比较。脊索的命运图和特化 图基本相当,其他中胚层区的特化还没有发生,来自 Spemman组织者以及腹方的信号将发挥作用。

鸡胚的早 期胚盘, 示后缘区。

鸡胚的绝大部 分由后缘区 (posterior marginal zone) 发育而来。在 早期胚盘中所 占的比例很小, 命运图的绘制 非常困难。

鸡胚原条 完全形成 时的命运 图。
只有在原条形 成以后,其命 运图才显得较 为明确。

小鼠晚期原肠胚 的命运图(背面 观),原条已经 完全形成。

斑马鱼早 期原肠胚 的命运图。

植物半球为不 分裂的卵黄细 胞,其上为胚 盘,3个胚层 来源于该胚盘。 此时部分内胚 层细胞已迁入 胚胎内。

? 不同脊椎动物命运图中各胚层所在区域及原肠运动时细胞内 移位点具有很强的相似性,主要差别在于不同的卵子卵黄含量 不一样,而使得卵裂的类型和胚胎的形状彼此不同。 ? 命运图的相似性意味着不同动物可能有相同的细胞分化机制。 当然命运图不能反映出早期胚胎细胞的全部潜能,此时脊椎动 物的胚胎仍然有很强的发育调整能力。

合胞体特化
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概念:合胞体细胞具有共同的细胞质,其 中细胞发育命运的特化使用自主特化和渐 进特化两种方式,称为~~。
特点:由于合胞体前端和后端的细胞质中 转录因子不同,不同部位的细胞核和不同 转录因子的相互作用, 最终导致细胞发育 命运向不同的方向特化。

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Summary
? 发育是逐步进行的,细胞命运也是在不同时间决定: 早期胚胎细胞的发育潜能通常不局限在正常的命运,但 随着发育的进行,细胞的命运愈来愈精确地特化。 ? 组织或细胞间信号的诱导作用是细胞命运改变和指 导发育进行的主要方式之一。不对称细胞分离时,细胞 质组分不均等分布到子细胞中,也可造成细胞的差别。 位置信息是常见的一种模式产生的方法,细胞根据与边 界的距离获得位置阈值,然后细胞通过不同的行为对位 置阈值进行译读。

Summary
发育信号更多的是选择性的而非指导性的,细胞可以 选择同时存在几条发育通路。
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胚胎的发育程序是逐步产生的,而非描述性的,这个 过程就像折纸一样,一步一步折成某种结构,而不是按 照蓝图一蹴而就的。冗余和负反馈等许多机制都参与使 发育过程变得非常稳定。
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